Investigadores de la Universidad de California, Berkeley, han presentado una nueva estrategia para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas complejas, según un estudio publicado recientemente en la revista Science. Este enfoque innovador se centra en el uso de enzimas especializadas que pueden eliminar proteínas causantes de enfermedades, lo que ha demostrado ser efectivo para proteger neuronas en pruebas de laboratorio.
El papel de las mitocondrias y las proteínas dañinas
Las mitocondrias son esenciales para proporcionar energía a las células, pero la presencia de proteínas mal plegadas y disfuncionales puede interrumpir este proceso, bloqueando proteínas saludables. Esta disfunción puede llevar a la degeneración de nervios y músculos, así como a diversas enfermedades neurodegenerativas. La eliminación de estas proteínas dañinas es crucial para permitir que las mitocondrias importen las proteínas necesarias para ensamblar su maquinaria productora de energía.
Degradación de proteínas estimulada: un enfoque innovador
Una de las estrategias terapéuticas emergentes es la degradación de proteínas dirigida (TPD), que se ha mostrado efectiva para eliminar proteínas causantes de enfermedades. Sin embargo, TPD generalmente se enfoca en un solo tipo de proteína a la vez, lo que puede ser insuficiente para tratar enfermedades complejas que involucran múltiples proteínas alteradas. En este contexto, el equipo de UC Berkeley identificó un enfoque alternativo llamado degradación de proteínas estimulada (SPD), que busca activar enzimas capaces de eliminar múltiples proteínas dañinas simultáneamente.
Resultados de la investigación
Los investigadores realizaron una búsqueda de pequeñas moléculas que pudieran activar la enzima E3 ligasa CUL2FEM1B, que se encarga de eliminar varias proteínas nocivas. Tras analizar aproximadamente 120,000 compuestos, identificaron dos moléculas, denominadas BEX displacer 1 (BD1) y BEX displacer 2 (BD2), que lograron desplazar las proteínas BEX que inhiben la E3 ligasa. En pruebas con células modificadas y neuronas derivadas de células madre humanas, se observó que BD2 aumentaba la degradación de varias proteínas naturales, mejorando la entrega de proteínas saludables a las mitocondrias y aumentando la respiración mitocondrial.
Los autores del estudio afirmaron que "estas moléculas desencadenan la degradación de múltiples objetivos fisiológicos y provocan señales protectoras con suficiente potencia para superar los fenotipos celulares de enfermedades neurodegenerativas". Este enfoque podría ofrecer una estrategia aplicable a una variedad de patologías relacionadas con el estrés celular.
Pruebas en modelos de enfermedades raras
El equipo también evaluó la eficacia de BD2 en modelos de enfermedades raras como el síndrome de deficiencia de COX y la ataxia de Friedreich. En las pruebas realizadas, BD2 restauró la función respiratoria y protegió a las neuronas cultivadas en laboratorio de la muerte prematura, mostrando beneficios similares a los del medicamento aprobado omaveloxolone, aunque este último no ha sido probado directamente en humanos o animales.
Además, el método restauró la función mitocondrial sin causar estrés oxidativo ni daño mitocondrial detectable. Sin embargo, los investigadores advierten que se necesitan más pruebas para determinar si los compuestos pueden alcanzar de manera segura los tejidos afectados, incluido el cerebro.
En conclusión, los hallazgos sugieren que BD2 podría ser un punto de partida para el desarrollo de tratamientos contra diversas patologías vinculadas a la función mitocondrial comprometida. Este avance representa un paso significativo en la búsqueda de terapias efectivas para enfermedades neurodegenerativas complejas.
Fuente: Información elaborada a partir de la publicación original.
