Investigadores del NYU Langone Health y su Perlmutter Cancer Center han realizado un avance significativo en la comprensión de cómo ciertas fallas en la replicación del ADN pueden hacer que las células cancerosas sean más vulnerables a tratamientos específicos, en particular a los inhibidores de PARP. Publicado en la revista Nature Cell Biology, el estudio destaca la importancia de identificar sitios críticos en el ADN donde ocurren problemas de replicación, lo que podría tener implicaciones profundas en el tratamiento del cáncer.
Identificación de sitios vulnerables en el ADN
El equipo de investigación descubrió que un pequeño subconjunto de sitios en el ADN puede ser responsable de la sensibilidad de las células cancerosas a los inhibidores de PARP, que son utilizados en el tratamiento de diversos tipos de cáncer, incluidos algunos cánceres de mama y ovario. La investigación se centró en cómo las células cancerosas utilizan mecanismos de protección para superar fallas en la replicación del ADN, las cuales son esenciales para la división y multiplicación celular.
El Dr. Eli Rothenberg, coautor del estudio y profesor en el Departamento de Bioquímica y Farmacología Molecular de la NYU Grossman School of Medicine, explicó que "a menudo pensamos en el daño del ADN en términos de cantidad: más daño significa una mayor probabilidad de matar una célula cancerosa". Sin embargo, su investigación revela que hay un "talón de Aquiles genómico" en un pequeño conjunto de sitios donde los problemas de replicación pueden tener consecuencias desproporcionadamente severas.
Mecanismos de respuesta a la terapia
Los investigadores identificaron que la proteína ESCO2 juega un papel crucial en la sensibilidad a los inhibidores de PARP. A través de pantallas de CRISPR en modelos de cáncer de mama y pulmón, se determinó que la reducción de ESCO2 incrementaba la sensibilidad a estos tratamientos en células de cáncer colorrectal, ovárico y pulmonar. Este hallazgo sugiere que incluso una reducción parcial de esta proteína puede comprometer la capacidad de las células cancerosas para sobrevivir a la terapia.
El estudio también reveló que la disminución de ESCO2 provoca la acumulación de estructuras de ADN inusuales llamadas G-cuádruplexes, que pueden obstruir la replicación del ADN. Estas estructuras se concentraron en sitios específicos de replicación, particularmente en regiones pericentroméricas, que son cruciales para la correcta distribución de los cromosomas durante la división celular.
Implicaciones para el desarrollo de biomarcadores
Los hallazgos de este estudio no solo proporcionan una nueva comprensión de cómo los problemas de replicación del ADN pueden influir en la sensibilidad a los tratamientos, sino que también abren la puerta a la posibilidad de desarrollar biomarcadores que ayuden a predecir la respuesta de los pacientes a los inhibidores de PARP. La identificación de patrones específicos de estrés de replicación y daño en el ADN es fundamental para guiar terapias más efectivas y personalizadas.
El Dr. Rothenberg, quien también dirige el Centro de Biotecnología de Moléculas Únicas de NYU Langone, está colaborando con clínicos para aplicar estos enfoques a células cancerosas derivadas de pacientes, con el objetivo de entender mejor cómo funcionan los medicamentos contra el cáncer y por qué algunos pacientes responden o no a los tratamientos.
Este estudio representa un paso importante en la investigación oncológica y destaca la necesidad de más estudios preclínicos y clínicos para validar si estas características pueden guiar decisiones de tratamiento en pacientes. La colaboración entre NYU Langone y Pfizer ha sido fundamental para llevar a cabo esta investigación innovadora.
Fuente: Información elaborada a partir de la publicación original.
